每日健康／采访报导 郭家和

肺癌初期症状不明显 抗药性与脑转移成棘手问题

肺癌已连续7年居国内“夺命率”第一，由于早期症状如咳嗽、沙哑、血痰、胸痛、喘并无特异性，易与其他疾病混淆，导致肺癌早期确诊难度高，近7成个案发现时已是晚期。国内一名46岁中年女性无家族病史、生活作息规律良好，却因治疗打鼾意外确诊罹患晚期肺癌，目前接受“双标靶”治疗已4年未复发，控制效果良好。从统计上来看，台湾约有3成肺癌患者具有EGFR基因突变，发生脑转移的比例更接近7成。虽然基因突变的肿瘤可运用标靶药物达到有效治疗，但如何改善肿瘤的抗药性，以及降低肿瘤颅内恶化风险，仍是亟须解决的治疗瓶颈。

台北医学大学人体研究处人研长、双和医院胸腔内科李冈远医师指出，晚期肺腺癌常见的EGFR基因突变，在使用小分子抑制剂的标靶治疗后，可以有效控制肿瘤大小，然而一段时间后产生抗药性的问题依然存在。过往，化学治疗产生的抗药性约在半年左右。当前的TKI标靶治疗，第一代、第二代药物平均在一年左右即产生抗药性。



（李冈远医师指出双标靶治疗可改善晚期肺癌肿瘤微环境，减少新生血管对肿瘤的保护力）

双标靶治疗策略 改善肿瘤微环境

李冈远医师表示，TKI标靶药物的第一线治疗效果明显，肺癌患者甚至可以恢复正常生活，但很快可能出现抗药性，导致肿瘤再度恶化，必须继续透过第二线、第三线的药物介入治疗。如何延长标靶药物的治疗成效？李冈远医师指出近年的“双标靶”治疗策略，明显延长肺癌肿瘤产生抗药性的时间，至少可达18个月左右。

为何双标靶药物能延后产生抗药性的时间？李冈远医师解释，这与肿瘤组织的“微环境”有关。所谓的肿瘤其实是由癌细胞混杂着身体正常细胞共同形成的一团组织，其中更有新生血管提供肿瘤养份，并能透过新生血管进行转移。同时，被肿瘤召唤而至的正常细胞包括骨髓来源细胞（MDSC）等，会保护肿瘤不受免疫细胞（如T细胞）攻击，也会阻挡标靶药物进入肿瘤组织，或帮助肿瘤对药物产生初步抵抗力，直到肿瘤产生进一步突变并产生抗药性。

李冈远医师说明，治疗肺癌肿瘤除了直接毒杀癌细胞，也需控制肿瘤的微环境，一旦微环境受到控制，就有机会提升肿瘤的治疗成效。因此，双标靶中的第二个标靶，其实正是“抗血管新生”抑制剂，它属于大分子的标靶药物。研究发现，肿瘤中的新生血管被抑制之后，可减少骨髓来源细胞（MDSC）的存在，有助于提升免疫细胞的活力。一方面杀死肿瘤细胞，一方面减少正常细胞对肿瘤的保护力、并增加T细胞攻击肿瘤的能力。



（双和医院胸腔内科主任冯博皓医师指出，从临床收案结果发现，使用双标靶患者发生脑转移风险从6成下降至2成）

肺腺癌脑转移比例高 双标靶延长颅内无恶化期

双和医院胸腔内科主任冯博皓医师表示，东方人种晚期肺腺癌具EGFR突变的比例相当高，脑转移的概率更高达7成。在本土研究中已发现，若大小分子两种抑制剂的标靶药物同时使用，可增长肺癌肿瘤脑转移的控制时间，颅内无恶化阶段可超过4年。冯博皓医师强调，晚期肺癌患者使用双标靶可预期降低脑转移发生率，维持正常生活，积极治疗是提升生活品质与延长生命的重要关键。

整体而言，管理肿瘤微环境共有三方面治疗优势，第一是帮助现有药物更有效，维持时间更久，第二可延长肿瘤恶化时间达1.5倍以上，第三可以修补免疫系统，让免疫细胞能发挥清除癌细胞的作用。李冈远医师建议，发现肿瘤务必及早治疗，可延长每一线药物的有效时间，对病人的预后将更有帮助，未来也更有机会接受更新的治疗。