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渐冻症、结肠炎的救星:调节细胞氧化压力 中研院发现治疗关键

发布于2020-02-14 16:51:19 来源:laishu.com 作者:Laishu
导读: 神经退化及发炎反应与细胞抗氧化能力都有关!人类细胞若因抗氧化力衰退,造成细胞内氧化压力增加、导致细胞衰老凋零,便可能产生渐冻症和结肠炎等类似病症发生。而中央研究院基因体研究中心李文华院士与中国医药大学
神经退化及发炎反应与细胞抗氧化能力都有关!人类细胞若因抗氧化力衰退,造成细胞内氧化压力增加、导致细胞衰老凋零,便可能产生渐冻症和结肠炎等类似病症发生。而中央研究院基因体研究中心李文华院士与中国医药大学、台大医院合作研究发现,生物体内的抗氧化酵素GPx7和GPx8可以侦测、调控氧化压力,不仅能平衡细胞多余的氧化活动,更能协助药物测试,透过相关机制的抑制剂治疗疾病。


研究团队进一步将病鼠的脊髓组织进行免疫萤光染色分析,发现病鼠的运动神经元数量相较于同龄正常小鼠大幅减少了约20%,运动神经元连接至肌肉的突触结构也逐渐凋零、退出接合处,显示运动神经元慢慢地失去控制肌肉的能力。(图片仅为示意)

跨单位研究发现:GPx7、GPx8能平衡多余的活性氧类 维持免疫、抗氧化系统平衡维持健康最佳状态

细胞代谢时会产生活性氧类(Reactive oxygen species, ROS),也是免疫细胞作战时的武器。但是随着年纪增长和环境的影响,累积过多活性氧类却会增加细胞内氧化压力,造成细胞衰老。然而,生物体中的“抗氧化谷胱甘肽(GPx)”酵素能抵抗活性氧类,迅速将体内所产生的活性氧类透过氧化还原的方式代谢成毒性较小或无毒的物质。

此次跨单位研究发现,抗氧化谷胱甘肽7(GPx7)和抗氧化谷胱甘肽8(GPx8)酵素主要功能为平衡多余的活性氧类,达成体内免疫防御系统与抗氧化两大系统的平衡,维持健康最佳状态。GPx7和GPx8也可以做为活性氧类感测器,调控氧化压力来避免运动神经元和发炎性肠道疾病的产生。

导致神经退化性疾病的基因:GPx7

大脑和脊髓神经元对于活性氧类特别敏感,李文华院士实验室谢咏霖博士及阳明大学生化所博士生苏芳仪研究发现,剔除GPx7基因的小鼠会出现运动神经元退化的症状,成长到11个月大时(相当于人类的中年)行动力减弱,其中约10%的小鼠的后肢会严重瘫痪。相较于一般小鼠平均2-3年的生命周期,运动神经元退化的病鼠会提早在15个月后就逐渐死亡。

研究团队进一步将病鼠的脊髓组织进行免疫萤光染色分析,发现病鼠的运动神经元数量相较于同龄正常小鼠大幅减少了约20%,运动神经元连接至肌肉的突触结构也逐渐凋零、退出接合处,显示运动神经元慢慢地失去控制肌肉的能力。综上所述,缺乏GPx7将会导致脊髓中的运动神经元萎缩凋亡,出现下肢瘫痪等类似渐冻症的病征。接续与台大医院神经部蔡力凯医师以及台北医学大学陈凯筠副教授合作研究中也发现,渐冻症病人的GPx7表现量的确明显低于一般人。

至于如何对抗氧化压力?研究团队与中研院基因体中心胡春美助研究员合作发现,GPx7亦可做为氧化压力的感测蛋白,当细胞感受到过多的活性氧类时,就会启动O-GlcNAcylation糖化调节机制。


研究发现,缺少GPx8就无法抑制caspase-4活化,使得发炎反应停不下来,肠道持续的慢性发炎即为导致结肠炎、克隆氏症及大肠癌等疾病的主因。

由于病鼠缺乏GPx7便无法抑制OGA对糖化的逆向反应,使正向糖化反应无法缓解氧化压力,因压力而受伤的运动神经元细胞只能逐步迈向凋亡。于是研究团队持续喂食剔除GPx7的小鼠OGA抑制剂Thiamet-G(TMG)3个月。结果发现小鼠体内的糖化正向反应上升,运动神经元数量非但没有减退,连接至肌肉的突触结构也不再退化,运动能力明显变好。此次研究建立年龄、氧化压力、糖化调节机制三者互相牵动的动物模型,希望能模拟人体实际运作的方式,找到渐冻症致病机制和治疗的策略。

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