抗病毒天然产物领域最新研究成果

导 读

自古以来人类就有利用天然产物进行疾病治疗的记载，虽然在过去的几十年中以组合化学、高通量筛选、靶向药物设计等为代表的方法在新药研发中占据了主要地位，但远远没有取得预期效果。天然产物结构多样、作用机制新颖，因此从植物、微生物中寻找药物先导化合物依然具有极好的潜力。近期抗病毒天然产物领域有哪些研究成果呢？让小编一一道来。

01

上图中化合物1-5是从中国南海底泥中的一种链霉菌中分离得到的。化合物4和5（抗水泡性口炎病毒VSV）IC50值分别为24和19μM，此外，化合物1对单纯疱疹病毒（HSV）有温和的抑制作用（抑制31±10%病毒复制的浓度为10μM）。

参考文献:

02

化合物1-11是从植物鹧鸪麻中分离得到的三萜，以AZT为对照，对MT4细胞进行了新化合物的抗HIV活性检测。化合物3具有一定的活性，IC50值为2.4μM,选择性指数(CC50/IC50)SI=5.3，化合物6显示亚微摩尔抑制活性，IC50值为0.8μM(SI=5.8)。根据有限的化合物分析，α-环丙烷和螺旋呋喃环可能对抗病毒活性很重要。

参考文献:

03

该化合物是从植物酒饼簕中分离得到的。对粗浸膏进行活性测试，具有抗丙型肝炎病毒(HCV)活性。登革热病毒DENV与HCV属于同一家族，因此对该化合物进行了抗DENV活性测试。在DENV-2的抗病毒实验中，化合物的EC 50值为5.3±0.4μM，SI为6.3。

参考文献:

04

文章报道从植物苦豆子的种子中分离得到的五个新喹诺里西啶生物碱，其中化合物2对乙肝表面抗原（HBsAg分泌的抑制作用最强，无细胞毒性，浓度为0.035mM时，抑制率为53.8%，明显强于拉米夫定(3TC)(1.0mM时为35.7%)。化合物1(0.4mM)、3(0.035mM)、4(0.035mM)对HBsAg的抑制作用分别为39.5%、39.8%、32.4%，与3TC对照组（35.7％）相当。此外，化合物5(0.4mM)对HBsAg分泌抑制率为15.6%。

参考文献:

Org. Lett.,2018, 20, 5942?5946（DOI: 10.1021 /acs.orglett. 8b02637）

05

文章报道从一种海绵状放线菌中分离得到的氨茴酸衍生物1-3，从结构上看，所有分离的化合物(1?3)均由氨茴酸(ATA)结构和多元醇单元组成。正因为如此，ATA也是从同一菌株中分离出来的，D-葡萄糖则是培养基主要成分。从ATA和D-葡萄糖中提出了一种可能的1?3的生物合成途径。

化合物3是多ATA单元缩合并通过亲电取代进一步环合而形成吲哚环。对所有分离化合物都做了细胞毒性、抗甲型H1N1病毒和NF-κB抑制活性，结果发现化合物3有抗甲型H1N1流感病毒活性，IC50=171μM(利巴韦林为阳性对照，IC50=133μM)。

参考文献:

Org. Lett.,2018,20,5466?5469（DOI：10.1021/acs.orgltt.8b02382）

06

研究报道从真菌次级代谢产物中分离得到的8个新的异戊基环己醇衍生物，对所有化合物1-8进行了抗HIV活性测试。化合物1和2对HIV复制有抑制作用，IC50值分别为39.0μM和16.1μM。初步分析了构效关系，发现侧链变化对抗HIV活性有较大影响。含炔基的化合物1和2侧链与烯丙基或四氢吡喃类似物3-9相比，抑制活性增强。阳性对照efavirenz显示出比化合物3-8(CC50>100μM)的细胞毒性更低(CC50=40.6μM)，但化合物1和2值得作为抗HIV先导化合物进一步研究。此外，采用细胞病变效应还原法和细胞凝胶电泳法平行测定化合物对流感病毒的抗病毒活性。化合物1对H1N1病毒的IC50值为30.4μM，而阳性对照奥司他韦为46.7μM。

参考文献:

Phytochemistry,2018,155, 61–68(DOI:10.1016/j.phytochem.2018.07.017)

07

文章报道了从一种裟罗属植物的茎皮中分离得到的22个茋类化合物，化合物13、15、17、vaticanols B和G为已知化合物，文章首次报道了其抗单纯疱疹病毒（HSV）和抗禽流感病毒（IAV）活性。

对化合物体外抗HSV-1、HSV-2和IAV的抗病毒活性进行了评价。SI>10的化合物（SI>10表明化合物对病毒复制产生选择性毒性）的抗病毒活性见上表。在测试的化合物中，13和15对HSV-1、HSV-2和IAV的SIs在21到180之间。化合物17和vaticanols B、G具有抗HSV活性，但对IAV无抑制作用。对化合物在加入培养基的同时与病毒感染(实验A)和病毒感染后加入(实验B)进行了比较，发现这些抗病毒的化合物SI值没有明显差异。结果表明，这些化合物对病毒复制的早期阶段，即病毒的吸附和渗透没有抑制作用。

参考文献:

Phytochemistry Letters,2018,28,1-7(DOI:10.1016 /j.phytol. 2018.07.026)

08

从山胡椒的细枝中分离得到的新化合物1-3、5和其他已知的17个化合物都做了抗病毒活性测试。分别用10μM(化合物4和14)处理HRV1B感染的Vero细胞，存活率分别为45.09%和73.64%，这些化合物被鉴定为具有反式阿魏酰基结构的木脂素。在CVB3感染中，化合物14和20的抗病毒活性指数与其他样品相比有显著性差异(如下表)。此外，化合物1、5-7和9具有很强的抗PR8病毒活性。在试验的化合物中，化合物14是对HRV1B和CVB 3感染最一致和最有效的抗病毒成分，而化合物20对受CVB感染的Vero细胞表现出最有效的抗病毒活性。

参考文献:

Phytochemistry Letters,2018,25,7480(DOI:10.1016/j.phytol.2018.04.008)

09

文章报道从一种光滑贝氏菌次级代谢产物中分离得到的一个新木脂素类化合物。类似的木脂素酰胺化合物具有很好的抗炎、抗氧化等活性，但没有报道过有关的抗DENV活性。以DENV-2的NS2B/NS3蛋白酶为分子靶标对化合物进行活性测试。NS2b是NS3丝氨酸蛋白酶的辅酶，它对黄病毒的复制至关重要。文章报道了二氯甲烷提取物(DCME)在200 ppm时抑制率为51.28±13.90%，标准品槲皮素抑制率为90.91±2.61%。化合物1在200 ppm时表现出弱抑制活性(28.60±7.78%)。

参考文献:

Phytochemistry Letters,2018,25,22–26(DOI:10.1016/j.phytol.2018.03.008)

10

文章报道从菖蒲根的乙醇提取物中一共分得12个化合物，使用LDH法分析了化合物在BHK-21细胞中抗DENV-2活性。将这12种化合物(20和50μM)分别与BHK-21细胞在感染1h后孵化。与对照组相比，DENV-2对LDH的释放上调约60%。TatananA(20和50μM)处理可以显著降低DENV2诱导的乳酸脱氢酶水平，甚至优于利巴韦林(40μM，临床常用的广谱抗病毒药物)的疗效。研究结果表明，从菖蒲根部分离出的12个化合物中，Tatanan A对DENV-2感染的抑制效果最好。文章重点研究了Tatanan A的抗病毒活性与作用机理。

参考文献:

Phytomedicine, 2018,42, 258–267(DOI:10.1016/j.phymed.2018.03.018)

结语

天然产物结构丰富多变，很多分子具有很好的药理活性。近几年来，研究人员不仅从微生物、植物及海洋生物中分离出许多具有生理活性且结构新颖的天然化合物，也发现了一些已知化合物具有较好的抗病毒活性，且更深入地开展了构效关系的研究，为这些天然产物用作抗病毒药物的相关研究提供了更多的参考信息。

本期编辑：碳硼酸