话肿瘤免疫治疗能治愈肿瘤？是不是大忽悠？关于免疫和肿瘤那些事

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免疫治疗（PD-1/PD-L1）能治愈肿瘤？是不是大忽悠？关于免疫和肿瘤那些事值得我们知道

指导专家：广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心副主任 黄学武教授

文/骆嘉俊 通讯员/陈壮忠

导 语

2018年诺贝尔生理学或医学奖授予两位免疫学家：美国的詹姆斯·艾利森（James P。 Allison）与日本的本庶佑（Tasuku Honjo） ，以表彰他们“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献”。免疫治疗被称为21世纪最有可能治愈癌症的手段，究竟是啥？

下面大家来了解一下。

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肿瘤免疫疗法迎来肿瘤治疗的新时代，临床研究表明免疫疗法在晚期肿瘤治疗中效果显著，让很多晚期癌症患者延长生存时间和提高生存质量、甚至最终痊愈。随着PD-1抑制剂纳武单抗在我国上市及2018年诺贝尔生理学或医学奖颁给了在肿瘤免疫领域做出巨大贡献的美国科学家詹姆斯·艾利森与日本科学家本庶佑，肿瘤免疫治疗离我们越来越近。

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免疫治疗的原理

我们的免疫细胞（T细胞、B细胞）非常擅长攻击外来入侵物和叛变的肿瘤细胞，但是，为什么在遇到某些肿瘤细胞时缺不能起效呢？实际上，其作用依赖于树突状细胞识别与收集肿瘤细胞的信息，然后传递给免疫细胞，然后免疫细胞根据这些信息去杀灭相关的癌细胞。但是癌细胞非常狡猾，伪装自己使树突状细胞不能识别；即使是被识别了，在免疫细胞将要起作用的时候，肿瘤细胞还能发送其它信息以迷惑免疫细胞以蒙混过关。这中间就不得不说PD-1/PD-L1通路了，其功能是为了防止免疫细胞误伤正常细胞。肿瘤细胞表面表达PD-L1，可与T细胞表面的PD-1结合，传递一个错误的信息。相当于披着羊皮的狼混在羊群中，牧羊人不容易发现并赶走它。

而免疫治疗则是阻止PD-1与PD-L1，使这些错误信息不能干扰免疫细胞而增强免疫效应。相当于把羊皮拿走，那么，狼在羊群中就更容易被发现并清除掉。

图1 免疫治疗机理

图2 细胞免疫受到抑制

图3 阻断PD-1/PD-L1结合以促进免疫效应

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免疫治疗的适用范围、疗效

PD-1/PD-L1通路是上世纪90年代被发现的。通过近20年的研究，PD-1/PD-L1单克隆抗体在肿瘤免疫治疗中疗效显著、副作用小等优势逐渐被发现，各种研究方兴未艾。

2018年6月15日，中国国家药品监督管理局正式批准了纳武单抗用于治疗不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，开启了中国免疫治疗的新纪元。

其实PD-1抑制剂在国外已先后被批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤和头颈鳞癌等的治疗。国内何时上市？值得我们期待。

那么，这个目前被批准上市的纳武单抗疗效如何呢？在CheckMate057和CheckMate017及以中国人群为主的CheckMate078国际III期研究中，对比其化疗，欧狄沃在包括客观缓解率、中位缓解持续时间、生存期等都有明显改善，副作用特别是严重的副作用也较化疗组少。总的来说，欧狄沃在各方面都表现得更加出色。而且，在老年（＞70岁）患者、脑转移患者中，纳武单抗疗效与总人群一致，在肝转移患者中虽预后不如总人群，但依然优于化疗，甚至在吸烟患者中，其疗效更优。

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免疫治疗也有不良反应

免疫治疗的不良反应主要是由于免疫激活而引起相应器官的相关症状。主要常见的有免疫相关的肺炎、肝炎、结肠炎、肾损伤、腹泻、皮疹、皮肤瘙痒、甲减和甲亢、关节疼痛、神经相关不良反应等。

根据相关研究，其不良反应的发生时间也不尽相同。如皮肤不良反应发生的中位时间为6.2周，胃肠道不良反应则为4.9周，内分泌相关不良反应为12.2周，肝脏不良反应为8.7周，肺部不良反应为30.3周，肾脏不良反应为8.9周。临床上判断是否为免疫相关不良反应可参考时间窗及相关表现加以判断，必要时调整药物使用。如发生严重免疫相关不良反应，建议停用免疫治疗。

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假性进展与超进展

CT检查评估时肿瘤体积增大，坚持治疗一段时间，肿瘤很可能又会逐渐缩小。这种情况在医学上被称为“假性进展”。相关研究中指出，接受免疫治疗的人群中约7%-10%的患者经历了肿瘤病灶先增大，再减小的“假性进展”。这主要与免疫治疗需要先激活免疫细胞，使大量T细胞进入肿瘤病灶区域，所以我们可以看到影像学上肿瘤的增大；在免疫治疗起效后，肿瘤细胞被杀灭，自然影像学上可见的病灶区域就小了。这是治疗过程中的一个利好现象。但也有不好的结果，即超进展。

超进展目前尚无标准定义，一般指肿瘤反常的加速生长，包括：在免疫治疗后第一次评价时进展或治疗失败时间＜2月，肿瘤体积增加＞50%，肿瘤增长速度＞2倍。肿瘤为什么会出现超进展情况及哪些患者容易出现超进展现在尚未有结论，但可以确认的是，超进展患者的总生存时间是会明显减少的。

因此，在首次评价为进展时候，假如患者基本情况稳定，强烈要求继续PD-1抗体治疗并拒绝其他治疗，可以尝试继续使用直至下一次评价，或寻找其他生物标志物帮助决定是否继续PD-1抗体治疗。

科学家普遍认为免疫治疗是肿瘤治疗领域中继化疗及靶向治疗后的第三次革命，而且，相关研究也证实了免疫治疗的优势，其调动人体自身的免疫系统去抵御外敌、不分瘤种等优势将是肿瘤治疗向前迈进的坚实一步。

不过，每个方法有其特定的治疗方案和特定的临床指征，包治百病的灵丹妙药从未出现过，谈“攻克肿瘤”为时尚早。在免疫治疗的使用上也应客观按照循证依据执行，不能盲目跟风。期待免疫治疗与化疗、放疗、靶向治疗等一道，为肿瘤治疗添砖加瓦，为死亡边缘线上挣扎的肿瘤患者争取到更多“加时”。

专家简介

黄学武，男，广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心主任中医师，研究生导师。兼任世界中医药联合会癌症姑息治疗研究专业委员会副会长，广东省中西医结合学会肿瘤康复专业委员会主任委员等，擅长中医、中西医结合治疗肺癌、肝癌、结直肠癌等恶性肿瘤。

【出诊时间及地点】

周一上午：广州中医药大学第一附属医院门诊楼4楼肿瘤中心5诊室。

周四上午：广州中医药大学第一附属医院岭南名医诊区8楼11诊室。

作者简介

骆嘉俊，硕士研究生，毕业于广州中医药大学，师从黄学武教授，现为广州中医药大学第一附属医院医师，擅长中西医结合治疗恶性肿瘤。

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