增进对自闭症致病分子机制了解！中研院专家成功建构自闭症脑组织环状RNA与基因间调控网络图谱。
首度建构自闭症脑组织的环状RNA与基因间调控网络图谱
中央研究院基因体研究中心研究员庄树谆表示，环状RNA是一种单链封闭式环型结构，且特别高度表现在神经系统。其研究团队利用大数据分析找到在自闭症患者大脑皮质中表现量异常的环状RNA，并预测其调控路径，结合分子生物实验后证实：环状RNA像海绵一样吸附特定的微RNA（miRNA），使其失去或降低对下游自闭症风险基因调控的能力。
由于有关环状RNA、微RNA与下游基因在自闭症脑部的调控网络关系，过去并未被有系统地探讨。因此，庄树谆研究员率领其大数据分析与神经科学实验室团队，透过先前开发的环状RNA侦测软件（NCLscan），设计大数据分析流程。
从超过200个样本的转录体定序（RNA-seq）资料，找到60个在自闭症患者大脑皮质中表现异常的环状RNA；经统计模型分析显示，根据此60个环状RNA的表现情形，能有效区别自闭症与非自闭症样本，因此可判定这些环状RNA与自闭症的发生应有关连 （图一）。
图一、侦测在自闭症患者大脑皮质中表现异常的60个环状RNA。A图显示22个(红点)表现量在自闭症患者显著上升， 38个(绿点)表现量在自闭症患者显著下降，其余(灰点)表示在自闭症与非自闭症者间无显著差异。在此每一点表示一个环状RNA。B图显示这60个环状RNA的表现量能有效区别自闭症(红点)和非自闭症(绿点)样本。在此每一点表示一个脑组织样本。（图片／中研院提供）
图二、环状RNA调控网络。A图为环状RNA、微RNA、信使RNA间交互调控网络示意图。B图为所预测的其中部分的调控网络，红色字体显示此网络中的12个已知的自闭症风险基因。（图片／中研院提供）
“被圈住的心灵！”大脑环状RNA调控网络，和自闭症风险基因高度相关
为此，团队进一步预测这些环状RNA的下游调控路径，建构出8,170个环状RNA、微RNA、信使RNA（mRNA）间的交互调控网络 （图二），接着再透过基因富集分析，发现这些网络所调控的下游目标基因，显著集中在已知的自闭症风险基因。
庄树谆研究员说明，这个研究除设计大数据分析流程来建构环状RNA的调控网络关系，也结合分生实验验证。团队挑选一个在自闭症患者脑部表现量明显上升的环状RNA（命名为circARID1A），于人类神经细胞实验验证后发现， circARID1A确实可借由调控微RNA（miR-204-3p），影响下游多个自闭症风险基因的表达 （图三）。
图三、在人类神经相关细胞(NHA或ReN cells)实验验证circARID1A确实可借由调控miR-204-3p影响自闭症风险基因（如NLGN1、 STAG1、HSD11B1、VIP、UBA6）的基因表达。（图片／中研院提供）
